Er is goed nieuws en er is slecht nieuws. Het goede nieuws: het onderzoek naar een vaccin komt weer op stoom. Het slechte nieuws: het gaat allemaal erg langzaam. Een prikje tegen alzheimer, dat maken wij vast niet meer mee.
Alois Alzheimer beschreef de ziekte die zijn naam draagt voor het eerst in november 1905, aan de hand van het voorbeeld van een 51-jarige patiënte.
Zij was overleden na een langdurige ziekte waarin zij leed aan wanen, depressie en ten slotte dementie. Alzheimer liet zijn publiek zien dat haar hersenschors vol zat met geklonterde zenuwvezels. Het jaar daarop publiceerde hij erover. Zijn Italiaanse vakgenoot Gaetano Perusini kwam in 1910 met nog vier voorbeelden. Hij benadrukte dat het hier niet ging om gewone veroudering, maar om ‘pre-seniele dementie’, dus dementie bij mensen jonger dan 65.
De hooggespannen verwachtingen
Eind jaren negentig van de vorige eeuw, toen ontstond de droom om een vaccin te ontwikkelen tegen de ziekte van Alzheimer. Onderzoekers in Leuven en Tel Aviv toonden aan dat het in ieder geval bij muizen mogelijk leek het ziekteproces in hun hersenen enigszins te vertragen. Zoals dat vaker gaat, werd het succes direct flink van de daken geschreeuwd. Maar zoals dat ook wel vaker gaat, bleek na een paar jaar dat bij onderzoekers, geneesmiddelenfabrikanten en journalisten de verwachtingen te hooggespannen waren. Tegenslagen en teleurstellingen bleven niet uit. Vaccins die bij dieren werkten, hadden bij mensen weinig effect, en vaccins die aanvankelijk leken te werken bij mensen, gaven soms zoveel bijwerkingen – onder andere hersenvliesontsteking – dat het onderzoek gestaakt moest worden.
Inmiddels lijken realisme én enthousiasme teruggekeerd. “Er is veel activiteit, het bruist weer”, zegt de Nederlandse deskundige op dit terrein, VU-hoogleraar dr. Philip Scheltens. “We hebben geleerd van die tegenslagen en nu loopt er veel onderzoek. Laat ik zeggen dat ik voorzichtig optimistisch ben.” Andere deskundigen blijven wat harder op het rempedaal trappen. Hersenonderzoeker dr. Michel Hofman van het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen bijvoorbeeld: “Het is nog veel te vroeg om hierover iets zinnigs te zeggen. We hebben veel te vaak gezien hoe mensen, om wat voor reden dan ook, blij werden gemaakt met een dode mus, en zeker bij alzheimer moet je daarmee oppassen. Zelfs over de oorzaak en de ontwikkeling van de ziekte zijn er nog ontzettend veel vragen. En áls er al ergens een mooi resultaat wordt geboekt, duurt het nog jaren voordat er een werkzaam vaccin op de markt kan komen. Alzheimer is een aandoening die zich langzaam ontwikkelt, dus alleen al het volgen van patiënten om te kijken of een vaccin werkt, kost erg veel tijd.” Een goed moment dus voor een tocht langs de obstakels en de al dan niet hoopgevende vergezichten.
De veroorzaker van alzheimer
Wat alzheimer is, is in ieder geval wél duidelijk – iedereen die een kennis of familielid door de ziekte getroffen heeft zien worden, weet hoe rampzalig, ontluisterend en onafwendbaar de ziekte verloopt. Veel lastiger is het aan te geven waardoor de ziekte wordt veroorzaakt. Hoewel alle onderzoekers een stevige slag om de arm houden, denken zij toch vooral aan eiwit-achtige afzettingen in de hersenen. Die gedachte kreeg veel aanhang door het werk van de Britse onderzoeker John Hardy. Hij liet in 1991 zien dat in hersenen van mensen met alzheimer veel van dergelijke afzettingen (‘plaques’) voorkomen. Ook toonde hij aan dat mensen met een bepaalde erfelijke aandoening zowel veel plaquevorming hebben, als op jonge leeftijd alzheimer krijgen. Die eiwit-achtige stof is het zogenaamde amyloïd, dat zich ophoopt in de ruimten tussen de hersencellen. Sindsdien zijn er talloze andere mechanismen geopperd die, al dan niet in samenwerking met dat amyloïd, desastreuze gevolgen hebben voor de goede werking van de hersenen. Een aantal daarvan zal zeker kloppen. Omdat er weinig andere aangrijpingspunten zijn, richt het vaccin-onderzoek zich op dat amyloïd: een vaccin moet ervoor zorgen dat de amyloïd-afzettingen op de een of andere manier worden afgebroken of, nog mooier, worden voorkomen.
De twijfel
Dat alle vaccins zich op dat amyloïd richten terwijl nog niet eens vaststaat dat daar de oorzaak van alzheimer ligt, houdt natuurlijk wel een zeker risico in. Een deel van de agenda van het vaccin-onderzoek, erkent VU-hoogleraar Scheltens, is dan ook het testen van de ‘amyloid-hypothese’: klopt de veronderstelling dat amyloïd verantwoordelijk is voor de ziekte van Alzheimer? Het gaat dus niet alleen om het vinden van een vaccin, maar ook nog steeds om het zoeken naar de oorzaak van alzheimer en het bestuderen van de ontwikkeling van de ziekte. Hofman sluit zich daar van harte bij aan. En hij gaat nog wat verder: “Ik sta als hersenonderzoeker misschien wat meer aan de zijlijn, maar als ik zie over welke eenvoudige vragen wij elkaar nog in de haren kunnen vliegen – zijn die plaques niet een gevolg van alzheimer in plaats van de oorzaak, ontstaat alzheimer misschien door een ontsteking, of gewoon door veroudering of iets heel anders –, dan denk ik eerlijk gezegd dat het veel te vroeg is om al over vaccins te praten. De hoop is hier echt de vader van de gedachte.” Optimisten zullen hier tegen inbrengen dat een vaccin best werkzaam kan zijn ook al weten we niet precies hoe het werkt. Alzheimer treft, als belangrijkste oorzaak van dementie, meer dan 26 miljoen mensen in de wereld, en de verwachting is dat dit aantal door de vergrijzing tegen 2025 bijna verdubbeld zal zijn. De noodzaak van onderzoek naar medicijnen en vaccins tegen de ziekte staat dan ook buiten kijf, ook voor onderzoekers als Hofman. “Je moet het alleen niet voorstellen alsof je binnen afzienbare tijd patiënten kunt helpen”, zegt hij.
De stand van zaken nu
Wat we dus in principe willen, is dat het vaccin de vorming van de amyloïd-afzettingen in de hersenen voorkomt, én dat het reeds bestaande plaques opruimt. Dat zijn direct al twee verschillende doelen: puin voorkomen is nu eenmaal iets anders dan puin ruimen.
Kenners spreken bovendien liever niet meer van ‘vaccinatie’ in dit verband. Daarbij denken de meeste mensen toch al gauw aan een prik die ze als baby krijgen en die hen dan hun hele verdere leven zal behoeden voor akelige ziekten. Bij het alzheimeronderzoek is het – zelfs in het meest optimistische scenario – nog lang niet zo ver. Een levenslang beschermende inenting is de eindstreep, de triomf in de lange race naar een vaccin; het vaccin tegen alzheimer is, na een paar valse starts, pas net een beetje op weg.
Waar men het al wel over eens is, is over de aanpak die gevolgd moet worden. Het amyloïd is, in zekere zin, een indringer die zich in de hersenen nestelt zoals een griepvirus zich in de longen nestelt. Om ons tegen virussen te verweren hebben we ons afweer- of immuunsysteem; kunnen we dat niet ook gebruiken tegen amyloïd? Dat is dus de methode die nu wordt onderzocht. Omdat we gebruikmaken van het immuunsysteem van het lichaam wordt die methode ‘immuun-therapie’ genoemd.
De eerste successen
We willen het lichaam helpen zichzelf te verdedigen zoals we het helpen zich te verdedigen tegen bijvoorbeeld het griepvirus. Dat kan op twee manieren. We kunnen het immuunsysteem de wapens leveren die de vijand moeten verslaan. Of we kunnen het beter voorbereiden op de aanvallen die nog komen gaan.
De wapens die ons lichaam tegen ongewenste indringers gebruikt, zijn de zogeheten anti-lichamen. Beter gezegd: de antilichamen pakken de vijand, de rest van het afweersysteem ruimt hem al dan niet discreet op. We moeten dus, kortweg, een antilichaam tegen het amyloïd maken. Daar hebben we de wetenschappers en de farmaceutische industrie voor. Er zijn inmiddels verschillen-de antilichamen ontwikkeld, die allemaal een ander stukje van het amyloïd herkennen en aanpakken. Het een werkt beter dan het ander, maar dat weet niemand van tevoren. Ze krijgen onuitspreekbare namen als bapineuzumab (van geneesmiddelenfabrikant Pfizer) en solanezumab (van concurrent Eli Lilly). Voor de liefhebbers: de namen eindigen op ‘ab’ omdat het antilichamen zijn (antibodies in het Engels), de ‘zu’ zegt dat ze eerst in muizen zijn gemaakt, en de ‘neu’ of ‘ne’ dat ze voor neurologische aandoeningen zijn ontwikkeld; de rest mogen de fabrikanten zelf verzinnen.
Het afweersysteem: verdedigen of aanvallen
Er zijn twee manieren om het afweersysteem van dienst te zijn met antilichamen: zorgen dat de ongewenste indringer geen kans krijgt, of – als hij al is binnengedrongen – hem opruimen. De eerste manier zien we bij een mazelen-vaccinatie. Het kind krijgt een verzwakte vorm van de ziekteverwekker toegediend. Het immuunsysteem slaat die ziekteverwekker op in een soort geheugen. Als het mazelenvirus weer wil toeslaan, is het immuunsysteem voorbereid en kan het de aanval afslaan voordat het kind ziek wordt. Dit heet ‘actieve immunisatie’, want het lichaam heeft zelf zijn afweer getraind. Dit is het voorkomen van de puinhoop.Als we geen gebruikmaken van het geheugen van het afweersysteem en de antilichamen direct het opsporingswerk laten doen, gaan we ‘passief immuniseren’. We dienen antilichamen toe die meteen de strijd moeten aangaan met de vijand. Dat is het opruimen van de puinhoop. Bij actieve immunisatie leren we het lichaam zichzelf te verdedigen, bij passieve immunisatie helpen we het alleen even de slag te winnen.
Naar beide vormen wordt bij de ziekte van Alzheimer onderzoek gedaan. Beide vormen worden, alsof het nog niet moeilijk genoeg is, ‘vaccinatie’ of ‘immuuntherapie’ genoemd. En, benadrukt Scheltens nog eens, bij beide vormen gaat het vooralsnog niet om een simpele inenting, maar om een redelijk belastende behandeling met infusen en ziekenhuisbezoek en alles wat daarbij hoort. Ook in dat opzicht is het dus iets anders dan wat de meeste mensen zich bij een ‘vaccin’ voorstellen.
Scheltens: “En omdat het een zware behandeling is, beperkt het onderzoek zich nog tot de lichte, beginnende vormen van alzheimer. Zieke mensen kun je het onderzoek niet aandoen. Maar ik denk ook dat vaccinatie het meest zin heeft vóórdat de plaques al te uitgebreid zijn. Hoe eerder je erbij bent, hoe beter het waarschijnlijk is. Zelf zie ik op het ogenblik het meest in actieve immunisatie, waarbij we dus het lichaam zelf de afweerreactie op gang laten brengen. Je bent dan wel wat afhankelijker van de immuunreactie van de proefpersoon – de een reageert nu eenmaal sterker dan de ander –, maar het ziet ernaar uit dat dit toch beter werkt. Bovendien zien we bij passieve immunisatie meer vervelende bijwerkingen.”
De hamvraag: werkt het?
Daarmee raakt Scheltens het centrale probleem van de immuuntherapie, of eigenlijk van elke nieuwe therapie. Want pas als zo’n antilichaam dat zich aan het amyloïd hecht eenmaal met succes gefabriceerd is, begint het echte werk. Hoeveel moeten we ervan inbrengen? Is het veilig? Is het werkzaam? Voorkomt het de plaques of lost het de plaques zelfs op, en als dat zo is, verhelpt het dan alzheimer?
Zo’n onderzoek – niet alleen van een alzheimervaccin, maar van elk nieuw geneesmiddel – doorloopt verschillende fasen. Eerst wordt gekeken hoe proefpersonen op het medicijn reageren: wordt het verdragen, hoe snel wordt het opgenomen en weer afgebroken, dat soort dingen. Vervolgens, in fase 2, bekijken onderzoekers wat de beste dosis van het medicijn is: het meeste effect bij de minste bijwerkingen. Pas daarna, als het bewezen veilig en doelmatig is, wordt in grootschalig onderzoek gekeken of het ook werkelijk iets bijdraagt; het moet in een vergelijking met andere, bestaande medicijnen goed overeind blijven. Dat betekent bij een vaccin tegen alzheimer dat het minimaal iets moet doen aan het voortschrijden van de ziekte – of zelfs maar aan de hoeveelheid amyloïd in de hersenen.
Nog tijdrovender wordt de ontwikkeling van een vaccin dat alzheimer zou moeten voorkómen. Dat moet je immers geven voordat alzheimer zich ontwikkelt, bijvoorbeeld als iemand 50 is, en vervolgens moet je jaren wachten voor je weet of mensen die het vaccin kregen, duidelijk minder alzheimer krijgen dan vergelijkbare mensen die het vaccin niet kregen. Dat verklaart ook waarom de ontwikkeling van een kindervaccin tegen alzheimer, zelfs als er een prima kandidaat zou zijn, vele generaties gaat duren.
De fase-3 studie
Het vaccin dat op het ogenblik het verst in ontwikkeling is, is het al genoemde bapineuzumab. Dat heeft de eerste twee fasen van het medicijnenonderzoek redelijk doorstaan en wereldwijd is nu een heuse ‘fase-3-studie’ begonnen; reden voor het ‘voorzichtige optimisme’ van Scheltens en collega-onderzoekers. Men is inmiddels bijna klaar met het werven van de meer dan negenduizend vrijwilligers met lichte alzheimer. De ene groep vrijwilligers zal eens in de paar maanden een infuus met bapineuzumab krijgen; de andere helft krijgt een niet-werkend middel. En daarnaast worden de groepen vrijwilligers ook nog gesplitst op genetische gronden, omdat mensen met een bepaald gen, het APOE4-gen, sneller alzheimer krijgen en gevoeliger voor bapineuzumab lijken te zijn.
Ook de groep van Philip Scheltens in de Amsterdamse Vrije Universiteit doet mee aan het onderzoek. “De studie gaat anderhalf jaar duren, zodat op z’n vroegst pas in 2014 of 2015 de eerste conclusies getrokken zullen kunnen worden”, waarschuwt hij.
Ook in andere landen, met andere vaccins, komen fabrikanten en onderzoekers nu in deze fase – de race is wel degelijk begonnen. Met name in Japan is veel onderzoek opgezet, zowel met bapineuzumab als met andere kanshebbers. Op dit moment worden er in totaal zeker dertien verschillende immuuntherapieën op mensen getest. Elke farmaceutische fabrikant heeft er wel een paar in de pijplijn; bijna allemaal proberen ze zo handig mogelijk een ander aangrijpingspunt van het amyloïd te vinden. Daarnaast zijn er, volgens recente schattingen, zeker honderd stoffen die nog in de fase van de eerste dierproeven zijn, of zelfs nog pas in de reageerbuis worden bekeken.
Stil staat het onderzoek dus zeker niet, ook al kunnen we, indachtig de waarschuwingen van Michel Hofman, onze verwachtingen niet te hoog spannen.
Er wordt hard gewerkt, en wetenschappelijk is het buitengewoon interessant, maar een prik tegen alzheimer zullen onze kinderen, en ook onze kleinkinderen, echt nog niet kunnen halen. Niet als ze klein zijn, en niet als ze 50 zijn.
- Plus Magazine
